唐太宗立好太子后，又想立吴王李恪。由于长孙无忌坚决反对，唐太宗才作罢，所以长孙无忌很讨厌吴王李恪。
唐高宗永徽年间（公元六五○年至六五五年），房遗爱谋反。长孙无忌便诬害李恪，以断绝天下人对他的寄望。
李恪临刑时，说：「如果社稷有灵，希望长孙无忌他们家族一定要被消灭！」
唐高宗想要立武昭仪为皇后，长孙无忌一直说：「不行！」等到武则天登位后，许敬宗叫人诬告长孙无忌谋反，长孙无忌上吊自杀。（《唐书》长孙无忌传）
（评）朱溶说：「长孙无忌是唐朝的开国元勋，他对唐高宗立武后的争议，可以说是刚直不挠。只有诬杀吴王李恪这件事，导致他后来也受诬被害。天道好还，令人生畏！」长孙无忌因为谏立武后而致死，谈论感应的人，岂不是会怀疑天道无知吗？又怎么知道他在这里受果报，是由于在别的地方种下业因呢？所以果报不可单就某一个时期和某一件事来论断。（《历史感应统纪》第三卷第八十一页）